Artículo publicado en la revista educativa “Para la Salud” en Septiembre de 2004

ÁCIDOS GRASOS OMEGA III Y CÁNCER 

Este artículo del Dr. Joaquín González Aragón fue publicado en la revista educativa “Para la Salud” en Septiembre de 2004 y causó un gran revuelo entre la comunidad de médicos del Sistema de Educación Continua para el Medico General y Familiar fundado por el eminente Luis A. Zavaleta de los Santos. Gracias a este artículo cientos de ellos empezaron a utilizar y siguen utilizando los ácido grasos omega 3 en sus pacientes cancerosos. Esto es historia. Un cuerpo creciente de investigación vincula al inicio, promoción, angiogénesis y metástasis del cáncer a eventos inflamatorios. De acuerdo a lo dicho, la modulación de la cascada inflamatoria emerge como un abordaje clave en la terapia integradora del cáncer. Aquí se presenta una breve revisión de la literatura de la relación entre patofisiología del cáncer y los eicosanoides inflamatorios (prostaglandinas y leucotrienos). Se pone una atención especial a las acciones anti-cáncer demostradas por la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) y la lipoxigenasa (LOX), las enzimas que sintetizan respectivamente a las porstaglandinas y a los leucotrienos. Se discutirán, en el presente artículo, las modificaciones de la dieta y los agentes nutricionales y botánicos seccionados, flavonoides. Estos compuestos atenúan la producción eicosanoides y por lo tanto pueden ser de gran ayuda en el "control" efectivo del cáncer. El objetivo del tratamiento en el campo de la oncología se ha enfocado de forma muy estrecha en la erradicación de las células neoplásticas por medio de radiación, cirugía y quimioterapia, un abordaje que ha demostrado una eficacia terapéutica limitada para la mayoría de los cánceres, se habla de sobrevida mayor de cinco años como éxito; pero pocos lo logran. No obstante, la oncología moderna se encuentra a la vera de expandir este enfoque para incluir el manejo molecular de la fisiopatología del cáncer (como lo evidencia la agresiva investigación clínica en el campo de la antiangiogénesis, es decir, evitar la formación de nuevos vasos que requiere el tumor para su crecimiento). La terapia antienvejecimiento del cáncer es un campo que emerge recientemente, en el que los médicos de diversas especialidades trabajan como un equipo para imple-mentar enfoques terapéuticos para el control del cáncer. El objetivo último en esta terapia integradora del cáncer es controlar el fenotipo del cáncer (o sea, fa expresión de los genes) y por consiguiente, mejorar la calidad de vida y duración de la supervivencia de los pacientes cancerosos. Este paradigma define varios objetivos incluyentes: a optimizar el estado nutricional y metabólico del huésped (influenciado, de tal manera, la expresión del gen y la estabilidad genética), y modular las moléculas mensajeras que promueven el tumor (como los factores de crecimiento y las hormonas), y promover la diferenciación y la apoptosis (es decir, la muerte celular programada), impedir la angiogenesis, a restringir la invasión y metástasis y a fortalecer la vigilancia inmunitaria, así como a controlar la inmunorreactividad del tumor. La modulación de los eicosanoides inflamatorios, el punto central de este artículo, representa una estrategia clave en este modelo con efectos potenciales sobre varios de estos objetivos. Los eicosanoides inflamatorios.- En forma colectiva, los eicosanoides son mensajeros bioquímicos con potentes actividades biológicas en la proliferación celular, reparación de tejidos, coagulación de la sangre, circulación, permeabilidad de los vasos sanguíneos y conducta inmunitaria de las células. Los eicosanoides son compuestos semejantes a las hormonas, localmente activos, que se sintetizan a partir de los ácidos grasos que se encuentran dentro de las membranas celulares. Están comprendidos en tres familias generales: prostaglandinas (PC), leucotrienos (LT) y tromboxanos (TX). Los eicosanoides inflamatorios incluyen a las prostaglandinas de la serie 2 (PGE2 y PGF2a), los de la serie 4 (LBT4, LTC4) y varios ácidos hidroxi-icosatetrienoicos (HETE), tales como 5-HETE, 12-HETE y HETE. En la síntesis de las prostaglandinas (PC) intervienen las enzimas ciclooxigenasas. Se debe hacer notar que se han descubierto dos isoformas distintas de la ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2. La COX-1 se expresa de forma constitutiva y es citoprotectora; se requiere para las funciones normales de vigilancia, tales como la protección de la mucosa gastrointestinal, mantenimiento de la función renal y estabilización de las plaquetas. La COX-2 es una segunda forma de la ciclooxigenasa que sintetiza las prostaglandinas de la serie 2 que contribuyen al dolor, inflamación e hinchazón. Los leucotrienos (LT) son sintetizados por la acción de las enzimas lipoxigenasas. A diferencia de las prostaglandinas que tienen una vida muy corta y se sintetizan sólo de acuerdo a la necesidad inmediata y son degradadas también de manera rápida, los leucotrienos son estables y con una vida media de aproximadamente 4 horas; participan atrayendo leucocitos en el proceso inflamatorio. Los tromboxanos (TX) son sintetizados por las enzimas ciclooxígenasas y su función es regular la coagulación de la sangre en el proceso inflamatorio. Compuestos inflamatorios y cáncer.- Un gran número de evidencias de investigación iniciadas en 1970, han probado la conexión entre los eicosanoides inflamatorios y el cáncer. Una revisión extensa de esa literatura detalla la asociación entre el desarrollo del cáncer y las prostaglandinas como los leucotrienos, proponiendo un papel para los agentes antiinflamatorios en la quimioprevención de los cánceres de colon, páncreas, seno, próstata, pulmón, piel, urinario, vejiga e hígado. Una segunda revisión de los artículos, que se enfoca más sobre el tratamiento del cáncer, examina la investigación científica que vincula la cascada inflamatoria a la viabilidad y progreso del tumor en varios cánceres. La sobre-expresión de las COX-a y 3GE2 se encuentra documentada en los tejidos malignos de pacientes de cáncer y por lo general está correlacionada con el tamaño, etapa, tasas de recurrencia, metástasis del tumor y supervivencia del paciente. Los eicosanoides derivados de las enzimas LOX son también generados por muchos cánceres y parece que tienen un papel significativo en promover la proliferación y diseminación del proceso canceroso. La inhibición del crecimiento de las células malignas se ha podido lograr in vitro e in vivo, con agentes que bloqueen las COX o LOX. Estos efectos se han observado en una amplia variedad de tumores de tipo epitelial: cánceres de seno, colon, cabeza y cuello, cerebro, pulmón, páncreas, piel, vejiga urinaria y otros. La investigación implica en forma colectiva que para el crecimiento del tejido tumoral se requiere de COX-2, LOX y/o sus eicosanoides derivados: por tanto, la modulación o el bloqueo de estas enzimas representa y ofrece beneficios potenciales en el tratamiento del cáncer. A la fecha, se han identificado varios mecanismos por los que los eicosanoides inflamatorios como las prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos, mensajeros bioquímicos que se producen a partir de los ácidos grasos de las membranas celulares, pueden contribuir a la viabilidad y progreso del tumor, entre sus efectos están: la promoción de la proliferación celular; la inhibición de la apoptosis (muerte celular programada), el aumento de angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos); el aumento de invasividad, el desarrollo de metástasis tumorales a distancia y la inmunosupresión que neutraliza la acción defensiva contra las células malignas. Ciclo y proliferación celular.- Los eicosanoides inflamatorios parece que tienen efectos directos sobre la proliferación de las células. Las células tumorales que carecen de COX-2 proliferan de manera muy lenta in vivo. La prostaglandina E2, ácido araquidónico (PGE2) aumenta la proliferación celular en varias líneas celulares, incluidas las células de cáncer de próstata, seno y colorrectal. La detención ciclo de la célula se ha documentado in vitro con dosis bajas de analgésicos antiinflamatorios no esteroides como la indometacina. Apoptosis.- La muerte celular pro-gramada o apoptosis, parece estar inversamente correlacionada a la expresión de la enzima COX-2. Está documentado que los inhibidores de COX-2 inducen apoptosis in vitro en células de cáncer de pulmón, cáncer gástrico y líneas de células de cáncer de colon humano. Se ha demostrado que la 5-LOX induce apoptosis en líneas celulares de glioma humano. Los inhibidores de la LOX que bloquean la producción de 5-HETE, hacen que las células de cáncer de próstata humanas sufran con rapidez apoptosis, mientras que el 5-HETE benigno rescata a estas células. El premio Nobel 2002 de medicina fue dado a Sutton por sus investigaciones sobre el control de la apoptosis en envejecimiento y cáncer. Angiogénesis.- Los estudios existentes sugieren un papel funcional para los eicosanoides inflamatorios en la angiogénesis inducida por el tumor. Bajo condiciones fisiológicas normales la vasculatura en descanso trabaja sólo con COX-1 constitutiva; mientras que la mayor expresión de la COX-2 se observa en la abundante vasculatura peritumoral tanto en animales como en humanos. La sobre-expresión de COX-2 en especímenes tumorales humanos se correlaciona directamente con el mayor número y densidad de los microvasos en el carcinoma colorrectal, cáncer gástrico, carcinoma celular escamoso metastásico de la cabeza y el cuello. El tratamiento con inhibidores selectivos de COX-2 suprime la angiogénesis de manera efectiva en modelos in vivo de muchos tipos de cáncer. Parece que también los leucotrienos están involucrados en la regulación de la angiogénesis. Por ejemplo, la 12-LOX estimula la angiogénesis en las células del carcinoma de la próstata humana y en las células de cáncer de seno humano in vivo. Invasión y metástasis.- Las moléculas eicosanoides inflamatorias se han implicado en la invasividad y metástasis del tumor. Por ejemplo, los agentes anti-inflamatorios reducen la invasividad de las líneas de células de cáncer de próstata humano in vitro y este efecto puede revertirse al añadir prostaglandina E2 (PGE2). En especímenes de carcinoma gástrico, la sobre-expresión de COX-2 en los tumores está correlacionada significativamente con invasión del tumor local y la metástasis de los ganglios linfáticos. En pacientes de cáncer colorrectal la elevada expresión de COX-2 se correlaciona significativamente con la incidencia de metástasis. La producción excesiva de PGE2 se ha vinculado con la metástasis del tumor a los huesos en las pacientes de cáncer de seno. Los ácidos hidroxi-icosatetrienoicos (12-HETE) también han demostrado tener un papel importante en la adhesión celular y en la promoción de la metástasis. Supresión inmunitaria.- mientras que la inflamación de bajo grado parece fortalecer la respuesta inmunitaria, cuando ésta es excesiva o prolongada, es capaz de suprimirla. Tal vez, esta divergencia se puede explicar por la diferencia entre el tipo de inflamación que tiene que ver con la COX-1 (constitutiva) y la COX-2 (inducida). Las prostaglandinas inflamatorias derivadas del tumor alteran el equilibrio de las citoquinas inflamatorias, lo que aumenta la interleucina 10 (IL-10) (un potente inmunotransmisor inmunosupresor) e inhibe la interleucina 12 (IL-12), deteriorado la inmunocompetencia del huésped. La prostaglandina E2 (PGE2) inhibe la actividad funcional de los linfocitos T activados por las linfoquinas y también la de las células asesinas naturales (devoradoras de células cancerosas) en pacientes con tumores. Estos hallazgos sugieren que el bloqueo de la respuesta inflamatoria excesiva puede promover reactividad anti-tumor, al restaurar el equilibrio de IL-10 e IL-12 y mejorar la función de células del sistema inmunitario. Un protocolo anti-inflamatorio comprensivo.- el adecuado de las rutas inflamatorias debe considerar a múltiples aspectos de la cascada inflamatoria. El solo bloqueo de las enzimas COX, como sucede con el uso de inhibidores farmacológicos de la COX-2, no enfrenta a las enzimas LOX y sus metabolitos inflamatorios. Más aún los inhibidores selectivos de las COX pueden aumentar la síntesis de productos accesorios de lipoxigenasa, vía su acción limitada sobre el ácido araquidónico. Estas preocupaciones señalan la necesidad de controlar la inflamación de manera equilibrada. Estrategias naturales, no tóxicas, anti-inflamatorias, que modulen las rutas tanto de cicloxigenasas como de lipoxigenasa, pueden ser recomendables en la prevención del cáncer y como complemento de las quimio-terapias oncológicas. El manejo anti-inflamatorio comprehensivo debe ser multifacético. Varios factores deben considerarse como se verá más adelante. Modificación de la dieta.- la ingesta en la dieta de ácidos grasos es el determinante principal del metabolismo de los eicosanoides y de la cascada inflamatoria. La concentración total de ácidos grasos presentes en la membrana celular determina cuál de las series de eicosanoides predominará. Por lo tanto, existe un vínculo directo entre el equilibrio de grasas específicas en la dieta y las respuestas inflamatorias. La meta principal de las modificaciones de la dieta es la reducción del sustrato disponible (ácido araquidónico) para la producción de prostaglandinas serie y leucotrienos serie 4, con lo que se aumenta de manera sustancial el sustrato para los eicosanoides antiinflamatorios. Comparadas con las células no neoplásicas, las membranas de las células cancerosas tienen un contenido de ácido araquidónico muy aumentado, con una composición superior al 40% de ácidos grasos de la pared celular de este eicosanoide malo. El consumo de grasas animales y de aceites vegetales omega-6 aumenta el contenido de ácido araquidónico de las membranas celulares, particularmente, las de las células cancerosas. Las fuentes de la dieta de ácido araquidónico deberían restringirse, incluidas las carnes rojas, los lácteos plenos de grasa y los huevos. Lo más recomendable es una dieta de alimentos enteros, en su mayoría vegetariana, basada en granos, legumbres, verduras y frutas, con moderación en el consumo de carne roja magra, productos lácteos descre¬mados, carne de pollo sin piel y huevos ricos en omega-3. Los aceites vegetales refinados y procesados, ricos en ácidos grasos poliinsaturados omega-6, entre los que se incluyen los aceites de maíz, cártamo, cacahuate, ajonjolí, prímula y otros aceites vegetales, deberán ser completamente eliminados de la dieta y reemplazados por aceite de oliva virgen, prensado en frío, procesado orgánicamente, y por fuentes de alimento entero de omega-6 en cantidades limitadas. A pesar de que los aceites de canola y borraja contienen pequeñas cantidades de ácidos grasos omega-3, estos aceites tienen abundancia de omega-6 y por lo tanto deberán evitarse, no obstante su potencial para formar prostaglandina 1 (PGE1) un compuesto antiinflamatorio favorable. Los ácidos grasos omega-6 de los aceites para freír, comerciales, deberán evitarse para evadir el riesgo de una producción inadvertida de eicosanoides inflamatorios, particularmente en situaciones de elevados niveles de ácido araquidónico y/o deficiencia de AEP y ADH. A largo plazo, la suplementación de ácido gamalinolénico aumenta los niveles de ácido araquidónico en el tejido, al mismo tiempo que disminuye los niveles tisulares de ácido eicosopentaenoico. En cambio, las fuentes de la dieta ricas en ácidos grasos omega-3 deberían aumentarse en forma notable, de manera particular el pescado de agua fría, pero también el aceite de soya y linaza de buena calidad. Estos aceites deberán ser de alta calidad, libres de solventes, procesados en frío y estabilizados para evitar los peróxidos lípidos nocivos. El pescado de agua fría y de aguas de mar profundas son buenas fuentes de ácido eicosapentanoico (AEP) y docosahexaenoico (ADH), pero la preocupación por los metales pesados y la exposición a las toxinas conduce a muchos a pensar que la mejor opción son los suplementos de aceite de pescado purificados. Las dietas actuales plenas de alimentos fritos, proporcionan cantidades excesivas de ácidos grasos omega-6 y son altamente deficientes en ácidos grasos omega-3. Frecuentemente exceden una razón de ácidos grasos omega-6 de 10:1 ó 20:1 en relación con los omega-3. Aunque en condiciones óptimas de salud, una razón de 4:1 es considerada ideal, la razón terapéutica para el control de los trastornos inflamatorios apunta a una razón de entre 1:1. Los experimentos en animales han comprobado que la disminución de esta razón a sus niveles mínimos ha permitido la supresión de carcinogénesis y metástasis. Este mismo principio se aplica para muchas enfermedades inflamatorias crónicas asociadas con el exceso de ácidos grasos omega-6. La experiencia clínica confirma que una razón 1:1 entre omega-3 y omega-6 es la más óptima para pacientes de cáncer avanzado. Una razón de 2:1 puede ser adecuada para pacientes con neoplasias en la etapa l-ll, de más bajo grado. Cierto tipo de vitaminas y minerales son cofactores esenciales requeridos para asegurar el funcionamiento apropiado de las rutas metabólicas de los ácidos grasos omega-3. El funcionamiento óptimo de la enzima delta-6-desatura-sa requiere de piridoxina (B6), magnesio y zinc. La enzima delta-5-desaturasa requiere niacina (B3), zinc y vitamina C. Un suplemento multivitamínico con minerales de alta calidad, preferiblemente sin cobre ni hierro, nos puede ayudar a lograr este objetivo. Por lo general, se recomienda a los pacientes de cáncer evitar los suplementos de cobre y hierro porque favorecen la angiogenesis. Las cantidades excesivas de hierro tienen también el potencial de aumentar el estrés oxidativo por radicales libres, la mutación de las células tumorales y el crecimiento del tumor. Los suplementos de hierro están indicados sólo en aquellos pacientes que presentan anemia por deficiencia de hierro en su sangre (ferritina transportada de hierro disminuida, volumen corpuscular de los glóbulos rojos elevado, hemoglobina corpuscular media y concentración de hemoglobina corpuscular media bajos). El estado de óxido reducción (redox) equilibrado es fundamental para controlar la cascada inflamatoria; en virtud de que existe una relación recíproca entre antioxidantes e inflamación; en otras .palabras los antioxidantes tienen poderes antiinflamatorios. Por tal motivo, la dieta deberá acentuar una amplia ingesta de vegetales profundamente pigmentados por los fitoquímicos carotenoides y flavonoides (de 538 porciones diarias) y de frutas (de i a 2 porciones diarias, tal y como lo recomienda la Asociación Americana del Cáncer). Se sabe que los elevados niveles de inflamación agotan los depósitos antioxidantes del individuo y se ha demostrado que los agentes antiinflamatorios aumentan las reservas antioxidantes en pacientes de cáncer. El tratamiento combinado de un agente antiinflamatorio y un antioxidante expresa efectos aditivos sinérgicos potentes para controlar el crecimiento del tumor colorrectal in vivo. Aún más, los antioxidantes han demostrado disminuir la expresión de la COX-2 a nivel de la transcripción del ADN a nivel genético. Los antioxidantes bloquean un factor inflamatorio nuclear llamado NF kappa B, el mismo que bloquean los corticoides y que es responsable de sus efectos secundarios adversos, con la salvedad de que los antioxidantes lo bloquean pero sin dichos efectos nocivos. Aceites de pescado (AEP y ADH).- Los mejores suplementos de aceite de pescado se derivan de pescados de aguas frías, en general, arenque, macarela, salmón o. atún; el mejor de todos es el Omega-3 de salmón y los peores son los que dicen aceite de pesca-do porque son de pescado carroñe-ro de mar abierto (por ello son muy baratos). Los aceites de salmón son ricos en ácidos eicosapentaenoico (AEP) y docosahexaenoico (ADH). Ambos antagonizan con el ácido araquidónico por los siguientes mecanismos: reemplazan al ácido araquidónico en los fosfolípidos de la membrana; bloquean directamente la síntesis de dicho ácido gracias a su gran afinidad por las enzimas desaturasas y compiten con el ácido araquidónico en receptores activos de las lipogenasas y ciclooxigenasas. La competencia con el ácido araquidónico restringe la síntesis de leucotrienos y prostaglandinas inflamatorias. Los subproductos de las LOX y COX derivadas de ácido eicosapentaenoico no tienen el poder de aumentar la proliferación de las células de cáncer, tal como lo harían las derivadas del ácido araquidónico. La síntesis disminuida de PGE2 y LTB4 se observa después de incluir aceite de salmón, soya o linaza en la dieta. Los aceites de pescado han demostrado in vitro e in vivo inhibir en forma selectiva las enzimas COX-2 sin afectar a las COX-i en una forma dependiente de la dosis. El ácido eicosapentaenoico en células de cultivo reduce la producción de LTB4 y 5-HETE inflamatorios y de proliferación maligna. Más de 20 ensayos clínicos humanos han documentado los efectos antiinflamatorios de la suplementación de los ácidos grasos omega-3 principalmente en pacientes con trastornos reumáticos y cardiovasculares. Un gran número de estudios animales e in vitro han reportado el potencial de los aceites de salmón omega-3 para inhibir la proliferación y el progreso del cáncer. Los estudios de cultivos de células reportan que los ácidos grasos omega-3 inhiben la proliferación o invasión, promueven la detención del ciclo celular o apoptosis, e inducen la diferenciación benigna de las células de cáncer hacia células normales. Algunas investigaciones in vitro e in vivo también sugieren que los aceites de salmón pueden tener propiedades para inhibir la formación de nuevos vasos (antiangiogénicas). En estudios de tumores humanos trasplantados a ratones, los aceites de salmón en una proporción del 10 al 20% de la dieta retardan el crecimiento de casi todo tipo de cáncer estudiado, incluido el de próstata, seno y pulmón y los carcinomas de colon. La suplementación de aceite de salmón, de manera significativa inhibe el desarrollo y la severidad de la metástasis de pulmón en ratones implantados con carcinoma de colon altamente metastásico o células de cáncer de seno humanas MDA-M6-435. En ambos estudios el ácido linoleico de los aceites vegetales comestibles (maíz, ajonjolí, cártamo) estimuló el crecimiento de los tumores y la formación de metástasis. Las recomendaciones de la dosis para aceites de salmón entre los médicos orientados a la nutrición y medicina antienvejecimiento varía ampliamente, y se requiere experiencia y evidencias extensas para individualizar la dosis óptima en los pacientes de cáncer. La investigación sobre trastornos inflamatorios ha reportado como efectivas las dosis orales que van de 1.2 a 4.69 diarios de aceite de salmón. Por otro lado, incluso con dosis moderadas de estos ácidos grasos poliinsaturados omega-3 se han modificado de manera favorable los perfiles de ácidos grasos del tejido en pacientes de cáncer. Se consideran como tremendos reguladores del proceso inflamatorio, controlando el equilibrio de las prostaglandinas, mensajeros bioquímicos parecidos a las hormonas, que promueven la inflamación y que han identificado como protagonistas importantes en el inicio y desarrollo de los procesos cancerosos, por lo que su control no se puede considerar como una curación para el cáncer, pero si como una importante contribución para mejorar la calidad de vida de los pacientes neoplásicos y como apoyo para los tratamientos oncológicos. Esta es una de las aportaciones que la medicina antienvejecimiento está realizando a la medicina mexicana por medio de cursos, seminarios y congresos a los que cada año asisten un mayor número de médicos generales y especialistas de mente abierta, interesados en nuevas perspectivas que beneficien a sus pacientes.

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